신경교종 요인인 퀴놀린산 전이효소 작동 원리 첫 규명

신경퇴행성 질환, 뇌종양 치료제 개발에 기대

- 엄수현 교수팀, 자연과학 분야 권위지 Scientific Reports 논문 게재

[그림 4] QPRT의 생성물 복합체(위) 및 단독 형태(아래)의 생성물 결합부위 구조 및 전하도 비교. 생성물 복합체 구조(위)에서 양전하를 띠는 아미노산 잔기에 의해 반응물 결합부위가 닫혀 있는 반면, 단독 형태(아래)에서는 구조적 변화로 인해 열린 공간이 형성된다. 

□ 항암제와 신경퇴행성 질환 치료제 개발에 필요한 전이효소*의 구조와 퀴놀린산 처리의 작용 메커니즘이 밝혀졌다. 

*전이효소 : 화합물의 특정 작용기를 다른 물질로 옮기는 효소

□ 한국연구재단(이사장 정민근)은 미래창조과학부(중견연구자지원·방사선기술개발사업)의 지원을 받은 엄수현 교수 연구팀(광주과학기술원)이 에너지 생산 효율을 극대화하는 체내 조효소인 NAD*를 합성하는 퀴놀린산 포스포리보스 전이효소(QPRT)*의 고해상도 3차원 구조와 기능을 처음으로 규명했다고 밝혔다.  

* NAD: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 세포 호흡 과정 중 산화적 인산화를 매개하여 에너지 생산 효율을 극대화하는 조효소 
*QPRT: 퀴놀린산에 포스포리보스를 결합해 NAD의 생합성 전구체인 니코틴산 모노뉴클레오티드를 생성하는 효소

□  퀴놀린산은 신경 독소로 작용하며, 신경계에 과다하게 축적되면 다양한 신경퇴행성 질환과 신경교종*을 유발한다. 때문에 전이 반응을 통해 신경계 내 퀴놀린산을 다른 물질로 바꾸는 QPRT의 기능을 연구하여 퀴놀린산의 신경계 내 축적을 방지하는 원리를 밝히고, 이를 이용해 신약을 개발하는 연구가 진행되고 있다. 하지만 아직 QPRT의 효소반응 각 단계별 3차원 구조가 밝혀지지 않아 QPRT의 작용 원리를 파악하지 못하고 있다. 

* 신경교종: 신경교세포가 변이된 종양으로, 중추신경계 종양의 30%, 뇌종양의 80%를 차지하는 대표적 악성 뇌종양)

□ 엄수현 교수 연구팀은 X-선 결정학 기법*을 이용해 인간 QPRT의 효소반응 단계별 고해상도 3차원 구조를 규명하고, QPRT가 6량체*로 존재함으로써 효소의 반응이 진행되는 동안 활성부위가 열린 형태로부터 닫힌 형태로 광범위한 구조적 변화가 일어남을 확인했다. 

* X-선 결정학 기법 : 생체고분자의 3차원 구조를 규명하기 위한 생물물리학적 기법으로 생체고분자 단결정의 X-선 회절 패턴을 분석하여 전자밀도 지도를 획득, 원자 수준의 고해상도 3차원 구조를 규명함

* 6량체 : 분자 여섯 개가 모여 활성을 나타내는 형태. QPRT는 두 개의 분자(2량체)가 기본 단위이지만 2량체 세 개가 모여 6량체를 형성하여 활성을 최적화함. 

□ 현재까지는 모든 종의 QPRT에서 닫힌 구조만이 보고 되었으나, 연구팀은 인간 QPRT의 열린 구조를 최초로 규명하였다. 또한 효소반응 단계별 구조를 규명함으로써 QPRT의 효소 작용 원리를 규명할 수 있었다. 이는 열린 구조를 대상으로 하는 구조기반 신약개발에 핵심적인 구조정보를 제공하여 신경교종 저해제 개발에 기여할 것이다.  

□ 또한 원핵생물*의 QPRT는 2량체로 활성을 가지는 반면, 인간을 포함한 진핵생물*의 QPRT는 6량체로 존재하는데, 그 이유가 알려지지 않았다. 연구팀은 생화학/생물리화학 연구를 통해 2량체보다 6량체를 형성함으로써 안정성, 효소활성 등이 비약적으로 향상되는 방향으로 진화되었다는 사실을 밝혀냈다. 

* 원핵생물 : 원핵이라 불리는 원시적인 핵을 가지는 생물로 바이러스, 세균, 남조류 등을 포함

* 진핵생물 : 핵막으로 둘러싸인 핵을 가진 세포로 형성된 생물로 대부분의 동식물과 진핵균류를 포함

(왼쪽부터) 엄수현 교수, 윤형섭 박사과정생, 김태균 박사

□ 엄수현 교수는 “이번 연구 성과는 QPRT에 의해 신경독소 퀴놀린산*이 뇌 안에서 일정 양을 유지하는 원리를 처음으로 밝힌 것으로 알츠하이머병, 간질 등 다양한 신경퇴행성 질환, 뇌종양 치료제 개발에 기여할 것으로 기대돼 학계의 관심이 모아지고 있다”고 연구의 의의를 설명했다. 

* 신경독소 퀴놀린산 : 중추신경계에 존재하는 신경전달물질의 일종으로 신경퇴행성 질환과 밀접히 연관되며, 최근 자살 충동이 강한 사람에서 다량 존재한다는 연구 결과가 보고되었음.

□ 이 연구성과는 세계적 학술지 네이처(Nature) 자매지인 사이언티픽 리포트(Scientific Reports)에 1월 25일 게재되었다.     <끝>

한국연구재단 · GIST 대외협력팀